Autori studije: C. Mikael Mattsson, Matthew T. Wheeler, Daryl Waggott, Colleen Caleshu, Euan A. Ashley

Physiol Genomics 48: 175–182, 2016.

Uvod

Studije na temu uloge genetskog nasljeđa u vrhunskom sportu sve su brojnije i kompleksije u svojoj provedbi. Kriteriji po kojima se određuje uloga nekog genskog slijeda u kontekstu kvalitete sportske izvedbe sve su precizniji, temeljitiji i, u konačnici, specifičniji. Jednaki naglasak valja staviti i na ulogu epigenetike, odnosno na koji način okolišni čimbenici mogu mijenjati genetsko nasljeđe te kolika je zapravo uloga tih čimbenika u modernom sportu. U preglednoj studiji na temu genetike sporta, koju su proveli Mattsson i suradnici, a koja je objavljena 2016. godine, analizirane su različite genetske studije upravo u kontekstu sporta i sportskog uspjeha, a u nastavku u kratkom sažetku saznajte više o provedbi i rezultatima same studije.

Prvo ikad provedeno sekvencioniranje ljudskog genoma završeno je 2000. godine, i to nakon mnogo godina same analize, potrošenih približno tri milijarde američkih dolara i uz maksimalni angažman nekoliko istraživačkih timova iz cijelog svijeta!

Ljudske genetske studije dovele su do boljeg razumijevanja genetskih varijacija prisutnih u svim ljudskim genomima i postavljanja definicije genetske podloge mnogih rijetkih monogenetskih poremećaja (poremećaji koji nastaju promjenom samo jednog gena). Ispostavilo se da je genetiku najčešćih bolesti bilo puno teže u potpunosti razjasniti nego što se u početku očekivalo. GWAS studija („genome-wide association study“) identificirala je tisuće tipičnih, uobičajenih inačica gena povezanih s raznolikim fenotipovima bolesti, dok su studije ponovnog sekvencioniranja proširile raspon gena i njihovih varijanti povezanih s određenim fenotipom bolesti.

Unatoč značajnom napretku na ovom polju, nasljednost koju možemo objasniti na temelju trenutnog znanja o genetici predstavlja samo mali udio ukupne nasljednosti za većinu svojstava (prema procjeni blizanačke studije iz 2015., Bouchard i suradnici). Osnovni principi genetike sporta uvelike nalikuju principima genetike ljudskih bolesti, stoga bi daljnje istraživanje na tom polju donijelo značajan benefit i poboljšalo širinu znanja na polju sporta. Ova pregledna studija govori o nekim problemima s kojima se suočava sportska genetika i raspravlja o njima u svjetlu novih medicinskih istraživanja.

Autori ove studije koristili su principe kardiovaskularne medicine i aspekt izdržljivosti u sportu kao specifične poučne primjere, pogotovo u svjetlu činjenice da su razmatrani principi primjenjivi na većinu područja genetike bolesti i sporta. Već više od 30 godina poznato je da nekoliko fizioloških osobina važnih za sportske performanse ima značajnu genetsku komponentu (npr. kardiorespiratorna sposobnost). U samim počecima istraživanja genetike sporta postojale su velike nade za pronalaženje „sportskog gena“ (termin izuzetno atraktivan za tiskovine); međutim, zbog širokog spektra osobina i čimbenika koji pridonose sportskim uspjesima (npr. fiziološki, antropološki, psihološki, prehrambeni, okolišni, kao i čimbenik „predodređenosti“ ili „sreće“), takva je potraga neizbježno osuđena na propast. Svaka vrsta fenotipa ima poligeno nasljeđe, uz okoliš kao glavni čimbenik određivanja konačnog fenotipa.

Alternativni način rješavanja situacije je istražiti svaki usko definirani dio fiziološke osobine uključene u sportske performanse. Za sportove izdržljivosti, primjerice, mjerljive osobine mogu uključivati ​​maksimalan unos kisika (VO₂ max), volumen krvi, gustoću kapilarne mreže ili mitohondrijsku učinkovitost, uz antropomorfne osobine. Analogno tome, “izvedba” je u kontekstu sporta ono što je “bolest srca” medicini. Dakle, za sportske genetičare bi detaljnije istraživanje osobina koje doprinose izvedbi moglo imati sličan utjecaj kao što je na kardiovaskularnu medicinu imalo istraživanje aterosklerotične bolesti srca – npr., istraživanje raznih nasljednih osobina koje pridonose riziku od bolesti koronarnih arterija (hipertenzija, hiperlipidemija, upalni odgovor).

Efekti

U svih će pojedinaca uobičajene varijante različitih gena utjecati na rizik od bolesti i atletski potencijal; ocrtavanje utjecaja i učinka ovih varijanti bit će predmet mnogih tekućih i budućih studija. Međutim, uobičajene varijante obično imaju mali efekt.

Interpretacija atletskog genoma mogla bi se razdijeliti na rijetke varijante s negativnim ili pozitivnim učincima, poput gena iz kojeg nastaje krnji receptor za eritropoetin ili genetske varijante koja dovodi do nedostatka miostatina i nastanka kasnijih mišićnih hipertrofija, što određuje urođenu prednost u izdržljivosti ili sportovima snage. S druge strane, postoje genetske mutacije povezane s različitim oblicima kardiomiopatija, koje, ako postoje, mogu dovesti do ograničenja izvođenja sportskih aktivnosti. Iako ih ima mnogo, utjecaj neke rijetke varijante je teško ili nemoguće odrediti standardnim metodama čak i na temelju vrlo velike veličine uzoraka. Dosad je većina studija genetike sporta proučavala uobičajene genetske varijante. Da bismo dobili cjelovitiji kondicijski profil neke osobe, važno je napraviti integraciju potencijalnog učinka rijetkih genetskih varijanti s reakcijom na aktivnost i u kontekstu fiziološkog potencijala. U medicini je uobičajeni pristup oblikovanje prilagođenog genotipskog niza specifičnog za područje od interesa.

Mnoga su se istraživanja bavila odgovorom organizma na trening. Genetske odrednice odgovora na trening, kako je prikazano na primjeru neaktivne populacije, vjerojatno su samo jedna od komponenata genetike sportskih sposobnosti. Ostale komponente, za koje se pouzdano zna da utječu na sportsku sposobnost i da imaju visoku nasljednost, uključuju parametre osnovne razine sposobnosti i maksimalni potencijal sposobnosti. Poznato je da postoje različite genetske varijante koje utječu na potencijal kondcijske spreme nekog sportaša, kao i na odgovor organizma sportaša na trening izdržljivosti (mjereno kao poboljšani VO₂ max). Reprezentativni primjeri iz medicine na kojima možemo puno naučiti o genetici sporta jesu Duchenneova (DMD) i Beckerova (BMD) mišićna distrofija. Iako su obje bolesti uzrokovane mutacijama istog gena (gen koji kodira protein distrofin), ishod se razlikuje. DMD se obično manifestira između 2 i 5 godina starosti, dok samo polovica bolesnika s BMD imaju simptom slabosti mišića u dobi od 10 godina.

U sportskoj genetici, možda suprotno inicijalnom očekivanju, osnovna pretpostavka mogla bi biti da sportaš s najvišim genetskim atletskim potencijalom ima spor odgovor na trening. Osoba takvog genetskog profila će vjerojatno morati dulje vrijeme trenirati prije postizanja sportskog uspjeha. Međutim, to ujedno i znači da će njegov napredak kontinuirano trajati puno duže od sportaša koji imaju brz odgovor na trening, ali i puno ranije postignu svoju maksimalnu sposobnost i te im sportska karijera kraće traje.

Kontinuum od zdravlja do bolesti

Općenita je hipoteza da ljudska fiziologija postoji kao spektar stanja organizma i procesa od bolesti do zdravlja. Elitni sportaši često se definiraju kao „oličenje zdravlja“, iako ta definicija nije u potpunosti valjana u kontekstu bolesti koje se javljaju u kasnoj odrasloj i poodmakloj dobi (nakon završetka sportske karijere). Elitni sportaši u prosjeku žive dulje od opće populacije, dok sportaši koji se bave sportovima izdržljivosti žive duže od sportaša koji se bave sportovima snage. Iako je tjelesno vježbanje korisno za cjelokupno zdravlje, trening vrhunskog sportaša ne mora nužno imati blagotvoran učinak na njegov organizam.

Mogući put naprijed je ispitivanje ekstremnih vrijednosti nekih parametara pri raspodjeli kontinuiranih fenotipova, poput, primjerice, parametra VO₂ max, kako bi se identificiralo osobe s ekstremnim “pozitivnim” fenotipovima. Takvi podatci mogu biti osnova za prevenciju, dijagnostiku i liječenje patogenih bolesti, a njihovo dodatno proučavanje može  pomoći pri identifikaciji gena i putova koji doprinose i bolesti i ekstremnom zdravlju. Podatci koji će najvjerojatnije biti najrelevantniji jesu rijetke genetske varijante s velikim učincima na izvedbu, budući da učinak uobičajene genetske varijante s malim učinkom može biti nadjačan utjecajem okoliša. U studiji koja je uspoređivala uobičajene genetske inačice uzročnika bolesti elitni sportaši nisu se razlikovali od kontrola (Gomez-Gallego i suradnici, 2010.). Analitički i statistički izazovi za sportsku genetiku uključuju malu veličinu uzorka, općenitost, čimbenik prodornosti, heterogenost, spolne i etničke razlike te multiomničke profile.

Problematika malog uzorka primarno je posljedica ograničenja genetskog proučavanja svojstava povezanih sa sportom na veličine uzoraka od desetak do samo nekoliko stotina. Za proučavanje, a zatim i za potvrdu da neka varijanta gena doista ima učinak na neki aspekt sportske izvedbe, potreban je ogroman uzorak ispitanika – najčešće je taj broj značajno veći od broja ispitanika dostupnih istraživanju. Također, brojni su neuspjesi replikacije rezultata različitih studija zbog napuhavanja lažno pozitivnih rezultata i precjenjivanja veličine učinka. Lažni pozitivni rezultati mogu nastati iz tehničkih pitanja povezanih sa statističkim pretpostavkama, poput napuhane varijance pri analizi oskudnih podataka. Nadalje, u kontekstu općenitosti, da bi se potvrdila relevantnost i precizno procijenila veličina učinka, nužno je da se pri replikaciji rezultata studije provede neovisno kohortno istraživanje, uključujući i subpopulaciju koju se istražuje – u ovom slučaju, iz pragmatičnih razloga, radi se o skupini sportaša vrhunske razine.

Analitički izazov s fiziološkim osobinama povezanim s atletskim rezultatima je latentna prisutnost relevantnih varijacija u općoj populaciji. Dakle, govorimo o nekoj vrsti prodornosti. Jednostavnije rečeno, podskupina stanovništva koji imaju tražene genetske predispozicije za sport, ali iz različitih socioekonomskih, bihevioralnih i bioloških razloga ne kapitaliziraju svoj genetski potencijal, dovest će do razrijeđenja učinka promatrane genetske varijante u izravnoj usporedbi s vrhunskim sportašima.

Fiziološki put do adekvatnih sportskih performansi razlikuje se u nekoliko aspekata među muškarcima i ženama, a te razlike izuzetno je teško standardizirati i svesti na isti nazivnik. Osobine u kojima je osobito primjetna spolna podvojenost uključuju razlike u metabolizmu (metabolizam masti i laktatni prag), upravljanje tjelesnom toplinom, učinkovitost mišićnog rada i VO₂ max. prilagodbu na opterećenje.  Zanimljiv rad objavili su Spine i suradnici. Istraživači su proučavali prilagodbu na intenzivno vježbanje kod starijih muškaraca koji dotada nisu prakticirali nikakvu tjelovježbu i žena reporoduktivne dobi. U obje proučavane skupine uslijed intenzivnog vježbanja došlo je do povećanja VO₂ max. za 20%, međutim, svaka je grupa taj učinak postigla različitim mehanizmom. Muškarci su se poboljšali prvenstveno povećanjem maksimalnog srčanog minutnog volumena zbog povećanja udarnog volumena srca. Suprotno tome, žene su poboljšale svoje kondicijsko stanje putem povećanja ekstrakcije kisika, uslijed čega je kompenzacijskim mehanizmima došlo do povećanja kapilarizacije mišićnog tkiva i broja mitohondrija u mišićnim stanicama, što je u konačnici rezultiralo većom razinom iskorištenosti udahnutog kisika. Fiziološka proučavanja sportske izvedbe do danas gotovo se isključivo provodila na muškarcima, a ovim se istraživanjem ističe važnost provođenja studija na oba spola jednakomjerno.

Do danas, većina sportskih genetskih studija, a posebno studije samog treninga, koncentrirale su se na muške bijele sportaše. Nekoliko dodatnih studija provedeno je na istočnoafričkoj, jamajčanskoj/ afroameričkoj i istočnoazijskoj populaciji sportaša. Anatomski moderan čovjek evoluirao je u Africi prije 200 000 godina i migrirao kroz svijet. Jedna migracijska grana tadašnjih ljudi dosegla je Europu prije oko 40.000 godina, jedna grana dosegla je istočnu Aziju otprilike u isto vrijeme, dok je Južna Amerika naseljena prije 10 000 godina. Tijekom vremena, različite skupine ljudi na nekom specifičnom prostoru evolutivno su se prilagodile zatečenim okolišnim uvjetima, što je rezultiralo nastankom različitih genetskih profila. Područje s određenom važnošću za izdržljivost je područje visoke nadmorske visine. Pokazalo se da su andski, tibetanski i etiopski gorštaci razvili različite fiziološke obrasce prilagodbe na visoku nadmorsku visinu.

Andski domoroci koji žive na visokoj nadmorskoj visini okolišnim uvjetima s niskom razinom kisika prilagodili su se povećavši koncentraciju hemoglobina u krvi, dok su, s druge strane, Tibetanci prilagodbu ostvarili na jednostavan način – mogu tolerirati niže razine krvne saturacije kisikom. Etiopljani imaju sličan obrazac prilagodbe kao i stanovništvo iz nizina, ali su razvili visoku superiornost u vidu mišićnog rada. Dosad je područje sportske genomike pretežno bilo usmjereno na istraživanje različitih varijacija ljudskog genoma. Moderne, pak, tehnike, omogućuju ispitivanje ljudskog multioma – moguće je opisati ljudski epigenom, transkriptom, proteom, metabolom i inflamasom. Dakle, moderna tehnologija omogućila je stvaranje specifičnog tkivnog profila. Integracija tih podataka, specifičnih za tkivo, u korelaciji s fiziološkim podacima, omogućuje cjelovitije razumijevanje biološkog učinka i podloge tjelesne i sportske aktivnosti. Iz genetičke perspektive, multiomičko profiliranje pojedinaca ili obitelji s jedinstvenim atletskim svojstvima može olakšati otkriće ili biološka validacija genetskih varijanti upletenih u genetiku sportskih sposobnosti. Na primjer, identifikacija obvezujućih ili regulatornih čimbenika ekspresije nekog gena, koje se vrši proteomskim profiliranjem, uz poznat podatak o razini ekspresije tog gena s obzirom na povećanu aerobnu aktivnost, može potvrditi ulogu tog gena u atletskom putu. Prednost ili ograničenje, ovisno o kontekstu, multiomskog profiliranja leži u njegovoj tkivnoj i vremenskoj specifičnosti.

Nedostatak ovakvog profiliranja je postojanje dispkrepance između dva različita profila iste osobe. Čovjek se konstantno mijenja te ponavljanje mjerenja u istih pojedinaca može uvelike smanjiti prostor za pretraživanje unutar genoma i onemogućuje usredotočeno ispitivanje jednog ili nekoliko navodnih putovi koji se mijenjaju određenom intervencijom. U kardiovaskularnim bolestima nekoliko je ključnih biomarkera klinički relevantnih za određeni broj različitih procesa bolesti, npr. serumski troponin za infarkt miokarda, miokarditis ili rizik od zatajenja srca. Multiomičko profiliranje može pomoći u identificiranju niza biomarkera povezanih sa sportskim potencijalom, učincima treninga ili očekivanim odgovorom na određeni režim treninga. Jedan od krajnjih ciljeva istraživanja sportske genetike je prijevod njegovih nalaza za poboljšanje treninga sportaša. Takva se primjena već pojavljuje, često koristeći komercijalno dostupne genetske testove za usmjeravanje treninga, pa čak i odabir sportaša.

Valja ipak pripaziti na činjenicu da je takva primjena ovisna o strogosti i robusnosti postojećih istraživanja, koja se trenutno suočava s mnogim izazovima, iznijetima u prethodnim pasusima. Prijevod podataka u praksu, odnosno na trening sportaša, također je ovisno o tome kako se tumače genetski podaci. Pojedinosti o tumačenju i primjeni tih podataka proizlaze iz činjenica da su sportske performanse i njegove različite komponente u konačnici određene složenom interakcijom višestrukih genetskih varijanti, ali i višestrukih negenetskih čimbenika. Trenutno dostupni genetski testovi procjenjuju nekolicinu uobičajenih inačica gena navodno povezanih s atletskim sposobnostima (poput ACTN3, ACE, NOS3) ili ozljeda (poput COL5A1, COL1A1, MMP3). S obzirom na dostupne podatke, možemo biti prilično sigurni u neke od njih, npr. ACE gen za izdržljivost i ACTN3 za snagu. Genetski savjetnici pružaju edukaciju i kratko psihoterapeutsko savjetovanje s ciljem poboljšanja razumijevanja, suočavanja, prilagodbe i informiranog odlučivanja klijenta. Bez pravih smjernica laik ne može lako razlikovati vrste mutacija i druge slične parametre, primjerice, razliku između varijante nepoznatog značaja i vjerojatno benigne mutacije.

Zaključak

Cilj ove znanstvene studije je istaknuti neke izazove s kojima se sportska genetika suočava kako se kreće prema naprijed. Neki od najvažnijih aspekata su:

1) Sportska izvedba je vrlo složena i rezultat je kombinacije mnogih različitih svojstava i aspekata. Nužno je analizama i zaključcima genetskih profila obaviti detaljnije fenotipiziranje.

2) Da bi se pronašle valjane uobičajene varijante, potrebno je dramatično povećanje količine raspoloživih uzoraka. Da bi se identificirale rijetke varijante s velikim učincima, potrebne su etničke i obiteljske studije.

3) Personalizirani genetski i multiomički profili istaknuti su ciljevi znanosti modernog, o detaljima ovisnog sporta. Da bi se potvrdila relevantnost i veličina efekta, nužno je da se prilikom replikacije rezultata neke studije uzimaju točno određene populacije. U sklopu razvoja sportske genetike bit će potrebne analize specifične za spol i etničku pripadnost.

4) Sportsku genetiku do danas je kočila mala količina uzoraka te pristrana metodologija, što može dovesti do pogrešne asocijacije i precjenjivanja veličine učinka. Suradnja i usporedba većih skupina, zajedno s poboljšanim dizajnom studije, potrebna su da bi se prevladala ta ograničenja.

Link na izvornu studiju potražite OVDJE!